Нарушение формирования пола

Формирование пола проходит целый ряд последовательных этапов: формирование гонад, формирование внутренних гениталий, формирование наружных ...

Создание пола проходит целый ряд последовательных этапов: формирование гонад, формирование внутренних гениталий, формирование наружных гениталий и, наконец, формирование вторичных половых признаков. Регулирование этого процесса осуществляется генетическими и гормональными факторами.

Эмбриогенез

Между 4 и 5 неделями развития плода происходит формирование первичных гонад. Кариотип здорового человека состоит из 44 аутосом и 2 половых хромосом. На генном уровне принадлежность эмбриона определяется набором половых хромосом X и Y. Несмотря на то, что Y хромосома содержит лишь около 2 % гаплоидного генома, она содержит гены, контролирующие определение пола. При оплодотворении яйцеклетки формируется генетическая принадлежность будущего ребенка. При оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом, несущим Х-хромосому, генетический пол будущего ребенка женский (набор половых хромосом ХХ), при оплодотворении яйцеклетки, сперматозоидом, несущим Y-хромосому, генетический пол будущего ребенка мужской (набор половых хромосом XY). В настоящее время определена локализация около 100 генов в Y хромосоме. Основными из них являются: SRY (sex determining region Y chromosome), DAX-1 (dosage-sensitive Sex-reversal), TDF (testis determining factor), ZFY, TSPY (testis specific protein), AZF (фактор азооспермии), HY-ген фактора гистосовместимости, GBY ген [Черных В.Б. и соавторы, 2001; Lopez M. et al 1995; Cantrell M.A. et al, 1998]. Для образования половой гонады, присущей мужчинам, необходимо присутствие Y хромосомы. Установлено, что на Y-хромосоме расположен ген, ответственный за синтез специфического поверхностного белка – HY антигена.

Итак, при наборе половых хромосом, содержащем Y-хромосому, формируется яичко, но полноценное яичко формируется лишь при наличии Х и Y-хромосом. Для правильного создания яичка необходимо присутствие не менее двух Х-хромосом. Полноценная женская гонада формируется при кариотипе 46ХХ.

В дальнейшем идет образование как внутренних, так и наружных гениталий по тому или иному типу. Закладкой внутренних половых органов являются 2 пары протоков: мюллеровы и вольфовы, открывающиеся в урогенитальном синусе. Образование внутренних и наружных гениталий у плода – активный процесс. Клетки Сертоли в эмбриональных тестикулах начинают активно синтезировать фактор, подавляющий у плода мужского пола развитие мюллеровых протоков.  Клетки Лейдига в яичках все значительнее секретируют тестостерон под влиянием, которого вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящий протоки и придаток тестикула. При отсутствии активного воздействия фактора, ингибирующего Мюллеровы протоки, происходит созревание мюллеровых протоков, дифференцирующихся в дальнейшем в матку, верхней части влагалища и фаллопиевые трубы. Вольфовы же протоки при этом регрессируют. Наружные гениталии и уретра у плодов обоего пола развиваются из общей закладки - урогенитального синуса и полового бугорка, генитальных складок и возвышений.

Формирование внутренних половых органов

Формирование внутренних половых органов, схема

Начиная с 10-й недели внутриутробного развития, фетальный тестикул сначала под влиянием хорионического гонадотропина (ХГ), затем собственного лютеинизирующего (ЛГ) гормона синтезируют большое количество тестостерона, влияющего на образование наружных гениталий. Помимо тестостерона для дифференцировки наружных половых органов необходимо так же воздействие активного метаболита тестостерона – дигидротестостерона, который образуется непосредственно в тканях под влиянием фермента 5-альфа-редуктазы. Под влиянием гормонов урогенитальный синус преобразуется в простату и внутреннюю часть уретры. Уретральные складки и валики трансформируются в пениальную уретру и пещеристые тела полового члена. Генитальный бугорок формирует головку полового члена. Меатус головки формируется путем втяжения эпителиальной ткани, которая соединяется затем с уретральной бороздой в области ладьевидной ямки. В конце первого триместра происходит окончательное формирование гениталий.

Формирование наружных гениталий

Формирование наружных гениталий, схема

Таким образом, к моменту рождения половой аппарат ребенка полностью сформирован. У здоровых детей пол гонад, строение внутренних и наружных органов, т.е. фенотип или морфологический пол полностью соответствует кариотипу, т.е. генетическому полу.

В постнатальном периоде жизни ребенку предстоит пройти еще очень важный этап полового определения - пубертатный период, период полового созревания. Следовательно, лишь к концу пубертатного периода полностью заканчивается образование полового аппарата здорового человека. С этого времени человек способен к выполнению основной биологической функции - к воспроизведению себе подобных.

1. Патология формирования гениталий

Основная причина нарушения полового определения – хромосомные или более тонкие генетические аномалии. При этом может иметь место патология числа или структуры половых хромосом, или непосредственное повреждение генов, ответственных за половое созревание. Половое созревание может нарушаться и при патологии аутосом или, вернее, генов, локализующихся на аутосомах, но принимающих непосредственное участие в половом созревании. Значительно реже пороки образования полового аппарата у ребенка могут быть обусловлены нарушением гормонального баланса беременной женщины (прием гормональных препаратов, гормонально активные опухоли) и (или) гормональной функции плаценты.

Воздействие вышеперечисленных неблагоприятных патологических факторов, нарушающих нормальные процессы определения половой принадлежности, может идти двумя путями:

  1. Патологические факторы препятствуют образованию полноценной гонады, что в свою очередь нарушает процессы создания гениталий.
  2. Развивание гонады не нарушается. В этих случаях патология полового аппарата может быть обусловлена врожденным дефектом синтеза тестостерона или метаболизма дигидротестостерона, нарушением чувствительности тканей мишеней к действию половых гормонов, повышением уровня половых гормонов внегонадного происхождения.

1.1 Агенезия гонад

Воздействие неблагоприятных факторов на ранних этапах эмбриогенеза может воспрепятствовать развитию гонады. Наиболее часто агенезия гонад является результатом патологии (изменение числа или структуры) половых хромосом, реже у подобных больных находят нормальный для женщин или мужчин набор половых хромосом (чистая агенезия гонад).

При любой причине, вызвавшей состояние гонадального агенеза, клиническая картина заболевания во многом будет одинаковой. На месте гонад, там, где обычно располагаются яичники, у этих больных находятся образования, которые представляют собой белесоватые полоски соединительной ткани – «streak». Подобная «гонада» формируется раньше, чем начинается дифференцирование половой закладки в яичко или яичник. Само собой разумеется, то подобная «гонада», не содержащая фактически функциональных элементов половой железы, не способна выделять половые гормоны ни в период внутриутробной жизни, ни в последующие годы. Этим и объясняется наличие женского фенотипа и выраженных симптомов гипогонадизма у всех больных с гонадальным агенезом. В данном случае, в результате отсутствия функционирующей гонады, образование внутренних и наружных гениталий обусловлено автономной тенденцией плода к феминизации. У всех больных находят атрофичную матку с трубами, узкое влагалище. Наружные гениталии всегда женские, лишь малые половые губы могут быть недоразвитыми. При рождении таких детей никогда не возникают сомнения в принадлежности к женскому полу. В детском возрасте у таких «девочек» очевидных симптомов заболевания, свидетельствующих о патологии полового создания, нет. Патология полового аппарата проявится значительно позже. Детям начнет доставлять неудобство отсутствие вторичных половых признаков. Симптомы гипогонадизма у таких  больных резко выражены: молочные железы не развиваются, менструации не приходят, полового оволосения нет. (Касаткина Э.П., 1979, Grumbach M.M., 1989).

1.2 Дисгенезия гонад

Подобная патология возникает на более поздних этапах эмбриогенеза, в тот момент, когда из половой закладки начинает формироваться гонада. Однако воздействие неблагоприятных факторов препятствует окончательному развитию полноценной половой железы.

При дисгенезии гонад, в отличие от агенезии, клинические проявления при повреждении гонады буду различными.

1.2.1 Дисгенезия яичников

Наиболее частой причиной дисгенезии яичников является мозаичный кариотип 45Х0/46ХХ. Клеточный клон с нормальным для женщины набором половых хромосом гарантирует дифференцирование половой закладки в яичник. Наличие патологического клеточного клона мешает окончательному созреванию полноценной гонады. Степень недоразвития гонады зависит от процентного соотношения нормальных и патологических клеточных клонов и распределения их в организме. При преобладании патологического клеточного клона половая железа будет напоминать соединительнотканную полоску при гонадальном агенезе, но с более выраженными клеточными элементами коркового слоя. При преобладании нормального клеточного клона гонада может представлять собой гипопластичный яичник.

У части больных с этой патологией выявляют нормальный женский кариотип 46ХХ.

Итак, при дисгенезии яичников фенотип больных всегда бывает правильный женский. Следовательно, в детском возрасте очевидных симптомов патологии половой принадлежности нет. Лишь впоследствии, на фоне пубертатного периода выявляется гипогонадизм.

1.2.1 Дисгенезия яичек

В отличие от ранее описанных патологий дисгенезия яичек клинически характеризуется смешанным строением гениталий.

Причиной внутриутробного повреждения (недоразвития) яичка у части больных с дисгенезией гонад является изменение числа половых хромосом. При некоторых клинических вариантах заболевания выявляется или предполагается по клиническим проявлениям мозаицизм формы 45Х0/46ХY. В редких случаях обнаруживают выраженные структурные изменения половых хромосом. У части больных причину внутриутробного повреждения яичка выявить не удается: набор половых хромосом у этих больных нормальный для здоровых мужчин. Однако наличие при некоторых клинических вариантах заболевания семейного характера позволяет предположить генетическую патологию. При значительной степени повреждения яичка гонада при дисгенезии тестикулов может представлять собой мало дифференцированную ткань, внешне напоминающую «streak», но с несколько большим содержанием тестикулярной ткани. У части больных гонада более дифференцирована и визуально представляет собой гипоплазированное яичко с морфологическими признаками внутриутробного повреждения.

Фенотип таких больных практически всегда ближе к женскому, внутренние гениталии всегда женские. Женское строение внутренних гениталий (наличие матки, труб и верхней части влагалища) у этих больных обусловлено недоразвитием клеток Сертоли и дефицитом антимюллерова вещества. Отсутствие семявыносящего протока и женское строение наружных гениталий у этих больных обусловлено дефицитом тестостерона в период внутриутробной жизни. Небольшие количества тестостерона, которые синтезируют эти «гонады» способны лишь сформировать вирилизованный клитор (резко недоразвитый половой член), т.к. половой бугорок в период внутриутробной жизни наиболее чувствителен к действию андрогенов. В постнатальный период жизни такие яички оказываются абсолютно несостоятельными, т.е. имеет место выраженный гипогонадизм и бесплодие. Подобный характер повреждения гонад наблюдается при следующих клинических вариантах заболевания: синдроме Шерешевского-Тернера с гермафродитными гениталиями, чистой дисгенезии яичек, синдроме рудиментарных яичек.

Редким вариантом внутриутробного нарушения яичек является такое состояние, когда повреждается лишь морфогенетическая функция эмбриональных тестикул. При этом чаще имеет место дефицит лишь антимюллерова вещества. Половой аппарат мальчика, а именно половые протоки и наружные гениталии, формируются у таких больных, как у мужчин, но при этом имеет место хорошо развитая матка и трубы. Обычно подобный порок  выявляется случайно (во время оперативного вмешательства). Вторичные половые признаки у таких больных всегда хорошо развиты (тестостероновая функция не нарушена), часть больных фертильна. Клиническим вариантом подобного нарушения является синдром Рейера.

1.3 Внутриутробная атрофия яичек

У плода с нормальным кариотипом на разных стадиях внутриутробного развития происходит атрофия яичек. В зависимости от сроков повреждения яичек формируются разные варианты нарушения пола. Так, при повреждении яичек на ранних этапах (до 12 недель) внутриутробной жизни формируется клиника гермафродитизма. При повреждении яичек вскоре после 12 недель – микрофалус. В остальном гениталии (внутренние и наружные) развиты правильно. Атрофия гонад в более поздние сроки развития плода не оказывает влияние на дифференцировку пола: гениталии формируются стандартно, половой член нормальных размеров. При всех вариантах внутриутробной атрофии яичек на фоне пубертатного периода имеет место выраженный гипогонадизм.

Обычно при дисгенезии яичек гонады с обеих сторон недоразвиты в одинаковой степени. Однако довольно часто наблюдается ассиметричное развитие гонад. При этом с одной стороны имеется дисгенетический семенник, с другой – рудиментарная гонада или вторая гонада вообще отсутствует – смешанная дисгенезия яичек. У больных с ассиметричным расположением гонад довольно часто наблюдается ассиметричное развивание внутренних гениталий. При наличии матки со стороны рудиментарной гонады имеется труба, а со стороны семенника может быть развит только семявыносящий проток или протоки обоих полов одновременно.

1.4 Развитие смешанной гонады

У части больных патология проявляется в том, что обе зоны половой закладки развиваются в гонады, т.е. из половой закладки одновременно формируются элементы обеих гонад. Чаще выявляют правильный женский кариотип (46ХХ) или значительно реже – правильный мужской (46ХY). Иногда имеет место мозаичный кариотип.

1.5 Внутриутробный дефицит тестостерона

У части больных с нормальным кариотипом (46ХY) и мужскими гонадами патология может быть обусловлена дефицитом тестостерона в период внутриутробной жизни. Дефицит тестостерона может быть обусловлен врожденным дефектом стероидогенеза тестостерона или врожденным дефицитом гонадотропных гормонов (ГТГ).

Дефект синтеза тестостерона у большинства больных является результатом  дефицита одной из пяти ферментных систем, участвующих в синтезе гормона в надпочечниках и гонадах. Гонады таких больных, как правило, нормально развиты и не имеют морфологических признаков повреждения. Состояние генетически обусловлено, биотип наследования – аутосомно-рецессивный.

Дефицит тестостерона, который имеет место у больных с подобными дефектами, в период внутриутробной жизни является причиной образования смешанных гениталий и гипогонадизма. У большинства больных фенотип приближается к женскому: половой член недоразвит, мошонка расщеплена, имеется слепозаканчивающееся влагалище, которое открывается в гипоспадированную уретру. На фоне пубертата вторичные половые признаки не формируются.

Значительно реже (при частичном дефиците ферментов) фенотип больных приближается к маскулинному. На фоне пубертата  у таких больных может быть спонтанное развитие вторичных половых признаков, как у мужчин. Обращает на себя внимание, что у большинства больных с врожденным дефектом синтеза тестостерона на фоне пубертата формируется  гинекомастия неясной этиологии.

Внутриутробный дефицит тестостерона, помимо нарушения его синтеза, может быть обусловлен врожденным дефицитом лютеинизирующего гормона (ЛГ) или нарушениями чувствительности гонад к действию ЛГ. Секреция тестостерона клетками Лейдига фетальных яичек на ранних этапах внутриутробной жизни (первые три месяца) регулируется хорионическим гонадотропином, на более поздних этапах – ЛГ плода. Поэтому врожденный дефицит ЛГ или неадекватность чувствительности гонад к действию ЛГ могут быть причиной дефицита тестостерона на более поздних этапах внутриутробной жизни, когда дифференцировка пола закончена и формируются кавернозные тела, увеличивается в размерах половой член. Данное патологическое  состояние характеризуется наличием микрофалуса, в остальном наружные гениталии сформированы, как у мужчины. Впоследствии у больного выявляются симптомы гипогонадизма. Внутренние гениталии сформированы по мужскому типу.

Таким образом, врожденный дефицит тестостерона способствует развитию клиники ложного гермафродитизма или микрофалуса.

1.6 Неадекватность действия тестостерона на уровне тканей

Данное патологическое состояние характеризуется нормальным функционированием яичек, достаточным уровнем тестостерона в период внутриутробной жизни и в последующие годы.

Однако тестостерона на уровне андрогензависимых тканей не оказывает маскулинизирующий эффект. Это может быть обусловлено двумя причинами: нарушением чувствительности рецепторов андрогензависимых тканей к тестостерону и дефицитом фермента 5α-редуктазы, превращающего тестостерон в его активную форму – дигидротестостерон.

При наличии любой из этих причин отсутствие эффекта тестостерона на уровне тканей в период внутриутробной жизни препятствует развитию мужского фенотипа.

Нарушение чувствительности к андрогенам является причиной достаточно распространенного варианта ложного мужского гермафродитизма – синдрома тестикулярной феминизации.

При полной потере чувствительности к андрогенам формируется женский фенотип. На фоне пубертатного период формируются вторичные половые признаки женской формы. Образование вторичных половых признаков женской формы можно объяснить тем, что у подобных больных на уровне тканей снимается конкурирующее действие андрогенов и при этих условиях небольшие количества эстрогенов могут оказать хороший феминизирующий эффект.

При частичной потере чувствительности к андрогенам формируются смешанные  гениталии. На фоне пубертатного периода у таких больных наблюдается в разной степени выраженная андрогенизация.

Следует отметить, что при любом строении наружных гениталий внутренние гениталии у больных сформированы, как у мужчин.

Нарушение чувствительности к андрогенам – генетически обусловленное состоянии. Наблюдается большой процент семейных случаев. Заболевания всегда передают женщины, носительницы патологического гена, а болеют только мужчины.

Дефицит 5α-редуктазы также является причиной образования смешанных гениталий. В результате  дефицита активной формы тестостерона (ДГТ) наружные гениталии плода формируются под влиянием автономной тенденции к феминизации. Фенотип таких больных ближе к женскому. Однако на фоне пубертата нередко имеет место спонтанное развитие вторичных половых признаков.

1.7 Высокий уровень тестостерона в период внутриутробной жизни внегонадного происхождения.

Подобные патологические состояния являются причиной формирования распространенной формы гермафродитизма – ложного женского гермафродитизма.

Наиболее частый вариант ложного женского гермафродитизма – врожденная дисфункция коры надпочечников. Врожденная дисфункция коры надпочечников обусловлена патологией аутосом, заведующих ферментативным синтезом стероидных гормонов коры надпочечников. Заболевание имеет рецессивный тип наследования. При этом заболевании имеет место дефицит ферментных систем, принимающих участие в синтезе глюко- и менералокортикоидов. В результате нарушения синтеза жизненно важных гормонов резко повышается уровень АКТГ. В ответ на это надпочечники гиперплазируются и выделяются в избытке те стероиды, в синтезе которых дефектные ферментные системы участия не принимают, т.е. андрогены. Таким образом, клиническая симптоматика этого заболевания обусловлена дефицитом жизненно важных гормонов и избыточным содержанием андрогенов. У плода женской принадлежности избыточное содержание андрогенов, способствует вирилизации наружных гениталий. При этом формируются наружные гениталии мужчины или смешанные гениталии.

Высокий уровень андрогенов в период внутриутробной жизни может быть результатом приема матерью мужских половых гормонов или результатом наличия у нее андрогенпродуцирующих опухолей яичников или надпочечников.

1.8 Прием матерью во время беременности прогестиновых препаратов и эстрогенов.

Прием подобных препаратов во время беременности может вызвать вирилизацию женского пола или феминизацию мужского пола.

Таким образом, у генетического мужского плода смешанное строение гениталий может быть результатом формирования неполноценного яичка, нарушения гормональной функции эмбриональных яичек или нарушения чувствительности к действию андрогенов. При этом происходит формирования смешанных гениталий.

У плода женского пола смешанное строение гениталий обусловлено избыточным содержанием андрогенов в период внутриутробной жизни, чаще надпочечникового происхождения. У части больных формируется смешанная гонада и как результат – смешанное строение гениталий.

Классификация гермафродитизма

  1. Ложный мужской гермафродитизм
  • Дисгенезия яичек: синдром Шерешевского-Тернера, чистая дисгенезия яичек, синдром рудиментарных яичек.
  • Врожденные дефекты биосинтеза тестостерона: дефицит десмолазы, дефицит 3β-ОН-дегидрогеназы, дефицит 17α-гидроксилазы, дефицит 17,20-лиазы, дефицит 17β-ОН-дегидрогеназы.
  • Дефицит 5α-редуктазы.
  • Синдром тестикулярной феминизации: синдром полной тестикулярной феминизации, синдром неполной тестикулярной феминизации.
  1. Ложный женский гермафродитизм
  • Врожденная дисфукция коры надпочечников
  • Ненадпочечниковые формы
  1. Истинный гермафродитизм

Классификация микрофалуса: синдром внутриутробной атрофии яичек, врожденные нарушения гонадотропной регуляции (врожденный дефицит Г.Т.Г., неадекватность чувствительности к ЛГ)

  1. МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. Горбунова В. Н.
  2. МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. А.Ф. БАБЦЕВА, О.С. ЮТКИНА, Е.Б. РОМАНЦОВА
  3. МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. Под редакцией академика РАМН Н.П. Бочкова

 

1564 оценок
Оцените статью: 
Средняя: 3.4 (1564 оценки)



Автор статьи
Хирург андролог-уролог КМН Демин Н. В.

Выпускник Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова (бывший РГМУ)

Кандидат медицинских наук. Тема диссертационной работы: «Лечение свищей уретры с использованием методов тканевой инженерии».
С 2015 года доцент кафедры эндоскопической урологии ФПК МР РУДН.

Член Европейского общества детских урологов (ESPU)
Член Европейской Ассоциации урологов (EAU)
Член профессиональной Ассоциации андрологов России (ПААР)